m.ö. 323-330 yıllarında suriye filistin ve bu günkü şanlıurfa topraklarını içine gelen güzel konumlu bir memleket kurmuş makedon generalinin (I. Selevkos Nikator) krallığıdır. Selevkoslar MÖ 334'de Süryanilerin Urhai kasabası üzerine Edessa adıyla bir kent kurmuşlardır. Edessa Makedonya'nın başkenti Aigai'nin (şimdiki Vodena) bir mahallesinin adıdır ve Urfa'ya kurucuları olan Makedonyalılar tarafından bu isim verilmiştir. Fakat yerli halk bu yabancı ismi benimsememiş ve kente Urhai demeye devam etmiştir. MÖ 334-136 yılları arasında Urfa'da hüküm süren Selevkostlar bu bölgede Edessa'dan başka Carhae (yeni bir plana göre düzenlenmiş Harran) Mekadonopolis (Birecik), Nikephorion (Rakka), Anthemsia (Suruç) kentlerini kurmuşlar ve buralara kendi halklarını yerleştirmişlerdir.
Büyük iskender'in ölümünden sonra tarihteki Antik Yunan krallıklarından birisi. Ortadoğu'da muhteşem sanat eserleri bırakmışlardır. Bu dönemde Helenleşmeye karşı olan dindar Yahudiler tarafından Yuhanna/Yahya Hirkanus liderliğinde Makkabi isyanları çıkmıştır. Bu isyanlar daha sonra imparator Antiochus tarafından bastırılmıştır. Bu imparatorluk, en büyük sorunu Yahudilerle yaşamıştır.
