Gılgameş destanı, Gılgameş'in özelliklerini övgüyle anlatarak başlar. Yarı insan, yarı tanrı olan Gılgameş karada ve denizde olan biten her şeyi bilen başarılı bir yapı ustası ve yenilmez bir savaşçıdır. Destanının, öbür bölümlerinde Gılgamış'ın başından geçen serüvenler anlatılır. Derinlemesine hikaye türünün en olağan üstü biçimde anlatıldığı Gılgameş akılların tamamen özgür ve doğaçlama melekesini gözler önüne sermektedir.
ilk serüven Gılgameş ile Gök tanrısı Anu arasında geçer. Halkına acımasız davrandığı için Gılgameş'e öfkelenen Anu, onu öldürmek için vahşi bir hayvan olan Enkidu'yu üzerine salar. Enkidu ile Gılgameş arasındaki savaşta Gılgameş üstün gelir. Daha sonra Enkidu Gılgameş'in en yakın dostu ve yardımcısı olur.
Bunun ardından gelen serüven Gılgameş ile aşk tanrıçası iştar arasında yaşanır. iştar Gılgameş'e evlenme önerisinde bulunur. Gılgameş bunu red eder. Onuru kırılan iştar Gılgameş'i öldürmek için yeryüzüne bir boğa gönderir. Gılgameş, Enkidu'nun da yardımıyla boğayı öldürür. Enkidu rüyasında, boğayı öldürdüğü için tanrılar tarafından ölüme mahkum edildiğini görür.
Destanın bundan sonraki bölümüyle ilgili tabletler bulunamamıştır. Ama, destanın devamının yer aldığı Gılgameş'in Enkidu için yaktığı ağıtı, düzenlediği görkemli cenaze törenini, sonunda Enkidu'nun ölüler dünyasına göçtüğünü anlatan tabletler bulunabilmiştir.
Enkidu'nun ölümünü Tufan öyküsü izler. Tufan, yeryüzünün sularla dolup taşmasının öyküsüdür. Gılgameş destanında Tufan'ı tanrıça iştar ve Bel'in başlattığı anlatılır. Gılgameş, Tufan'dan kurtularak sağ kaldığını öğrendiği Utnapiştim'i bulmak üzere yola çıkar. Utnapiştim ölümsüzlüğün sırrını bilen bir bilgedir.
Utnapiştim'i bulan Gılgameş, onun verdiği ölümsüzlük otuyla gençliğine yeniden dönecek ve ölümsüzlüğe kavuşacaktır. Ama, destanının insanlar için en üzücü bölümü burada başlar. Çünkü Gılgameş ölümsüzlük otunu yemeye fırsat bulamadan onu bir yılana kaptırır ve Uruk'a eli boş döner. Bazı kaynaklar, Gılgameş'in ölümsüzlük otunu halkıyla birlikte yemek istediğini belirtir. Destan, Gılgameş'in ölüm karşısında yenilgisiyle biter.
