1538 yılının ilkbaharında tarihin gelmiş geçmiş en büyük donanması oluşturuluyordu; ispanya, Almanya, Venedik, Portekiz, Ceneviz, Vatikan, Floransa, Malta gibi Avrupa devletlerine ait 600 gemiden meydana gelen bu büyük Haçlı donanmasının başına Almanya imparatoru Charles Quint tarafından Andrea Doria getirtildi.
Doria, 16. yüzyıl Avrupası'nın en büyük amirali olarak biliniyordu. Bu büyük donanmanın asıl amacı, Cezayir Beylerbeyi, Kaptanıderya Barbaros Hayreddin Paşa komutasındaki Osmanlı donanmasını ortadan kaldırmaktı. Donanma, Avrupa ülkeleri için Akdeniz sularında büyük bir tehdit oluşturuyordu. 1538 yılının Eylül ayı başlarında, Haçlı donanmasına ait gemiler büyük bir saldırı için ion Denizi'nde toplanmaya başladılar. Kötü haber çok geçmeden istanbul'da divanıhümayuna, oradan da Ağrıboz'da bulunan Barbaros Hayreddin Paşa'ya ulaştı. Andrea Doria, Osmanlı donanmasının Akdeniz'deki en önemli deniz üssü olarak bilinen Yunan sularındaki Preveze'yi topa tutmuş, limanda demirli gemilerden bir kısmı da sulara gömülmüştü.
Bunun üzerine Barbaros Hayreddin Paşa, yirmi parçadan oluşan bir filoyu donanma komutanlarından Turgut Reis'in emrine vererek, keşif için ion Denizi'ne gönderdi. Turgut Reis, ion Adaları'nın güneyindeki Zanta Adası açıklarına ulaştığında, Haçlı donanmasına ait kırk parçadan oluşan filoyu görerek düşmanın konumunu Barbaros'a iletti, alınan haber üzerine Osmanlı donanması Ağrıboz'dan çıkıp Mora kıyılarını takip ederek güneydeki Modon üssüne geldi. Onun yaklaştığını öğrenen Andrea Doria da, Preveze kuşatmasına son vererek, donanmasını kuzeyde yer alan Korfu'ya doğru çekti. Bunun üzerine Osmanlı donanması da Arta Körfezi'nin kuzeybatı ucunda yer alan ve girişi dar bir boğazdan oluşan Preveze deniz üssüne girerek demir attı.
Amiral Andrea Doria'nın da istediği buydu. Yapmış olduğu plana göre Türk donanması, güç bakımından daha üstün olan Haçlı donanmasına karşı açık denizde bir savaşa girmekten çekinerek, Preveze'de hapis kalacaktı. Haçlı donanması, Türk donanmasından üç kat daha güçlü konumdaydı. Barbaros Hayreddin Paşa, 27 Eylül Cuma günü amirallerini etrafında topladıktan sonra yaptığı görüşmelerde karşılarındaki düşmanın stratejisini, silah üstünlüğünü göz önüne alarak, Preveze'den çıkıp bu güçlü armadaya hücum edilmesini önerdi. Ona göre, en büyük avantajları Türk gemilerinin üstün hareket kabiliyeti ve Türk toplarının menzil üstünlüğü idi! O gece, bütün donanma hazırlanarak, 28 Eylül Cumartesi sabahı güneş doğmadan önce Preveze Boğazı'ndan çıkıp üssü terk etti ve güneş doğduktan birkaç saat sonra iki donanma karşı karşıya saf tuttu.
Osmanlı donanması üç kanada bölünmüştü. Orta kanattaki gemilere Kaptanıderya Barbaros Hayreddin Paşa, sağ kanattaki gemilere Salih Reis, sol kanattaki gemilere ise Seydi Ali Reis komuta ediyordu. Turgut Reis ise arkada yer alan yedek kuvvetlerin başındaydı.
Osmanlı donanması karşılarında toplanmış bulunan Haçlı gemilerini üç koldan top ateşine tutarak büyük bir taarruza geçti ve birkaç saat içinde de gemilerin yarısını Akdeniz'in sularına gömdü. Amiral Andrea Doria hiç beklemediği bu durum karşısında daha fazla kayıp vermemek için savaş alanını süratle terk ederek, geride kalan sağlam gemilerini toplayıp Arta Körfezi'nden uzaklaştı.
