ölümü hakkında herhangi bir kesinliğin söz konusu olmadığı padişah; ölümü ile ilgili olarak babasından kendisine tevarüs eden damla hastalığından olduğu söylendiği gibi. aşıkpaşazade derviş ahmed aşıki ise padişahın zehirlendiğini söyler bir kısım tarihçilerde bu konu hakkıda çeşitli speküasyonlar üretmişlerdir. zehirlendiği konusunda da şüpheli olan şahıslardan bazıları da fatihin doktorlarıdır[genellikle yahudi veya yahudi dönmeleri olarak düşünülebilir]. fatih öldükten sonra yeniçerilerin yahudi mahallesini basmaları bu konuda oldukça manidardır.
sadrazam karamani mehmed paşa'ın padişahın ölümünü askerler ve halktan saklaması bu konuda oldukça üzerine şüphe çeken olaylardan birisidir. salt saklamakla kalmayıp istanbul'dan üsküdar'a ve bu istikametin tersine de kayık geçmesini şiddetle yasak etmişti ve naaş tahnit edilip istanbula getirilmişti. bunun öğrenilmesi üzerine sadrazam yeniçeriler tarafından öldürülmüştür. tahtın boş kaldığı süre zarfında(k kısa bir süre sonra taht ii. bayezid tarafından doldurulacaktır) korkut tarafından doldurulacaktır.
solakzade'nin yazdıkları reşad ekrem koçu'nun ürettiği spekülasyonları haklı çıkarmaktadır. Solakzade'ye göre karamani mehmed paşa cem sultan'a bir mektup göndererek onu tahta davet etmiş lakin mektubu götüren keklik mustafa yolda anadolu beylerbeyi sinan paşa'nın eline düşüp onun tarafından amasya'ya Bayezid'in görevli olduğu sancak'a gönderilmiştir. şu bilgileri ilave etmek gerekir ki, karamani mehmet paşa mevlana'nı torularından biri olmakla birlikte cem sultan gibi konya ahalisi tarafından çok sevilen bir insandı. bu konuda iki spekülasyon üretilebilir ilk olarak masumane bir şekilde "taht mahluldur" deyu çağırması konusunda herhangi bir şüphe duymamak ya da fatih'in karamani mehmed paşa tarafından zehirlendiğini iddia ederek cem sultanın tahta geçirilmesi teşebbüsü uğruna bertaraf edildiğini ortaya atmak.
ikinci ihtimali güçlendiren kanıtlardan birisini de reşad emrek koçu istanbul muhafızı ishak paşa'nın karamani mehmed paşa telef edildikten sonra isyanı durdurması olarak ifade etmiştir. konuname-i ali osman'ın bir örneği-mehmed paşa nezaretinde- cemin doğumu münasebetiyle nakil edilmiş ve cem sultan'a hitaben yazılmıştır. bu meyanda fatih'in bazyezid'i taht varisi olarak düşünmediğini ve bunun sonucu olarak bayezid tarafından doktorlar vasıtasıyla zehirlendiğini add edebiliriz. bununla birlikte, osmanlı tarihinde pek görülmemiş örneklerden birisine rastlamaktayız çünkü padişahın torunu olan korkut taht vekili olarak alel acele oturtulmakta ve bayezid'in zehirlediğine dair ihtimaller de kuvvetlenmektedir.
