14 Haziran 1998 tarihinde Vanessa Paradis ile ilişkisi başlamıştır. Çift, 2012 yılında ayrıldıklarını açıklamıştır. Depp, Robin Williams'ın 1998 yapımı Patch Adams filminde canlandırdığı "Hastane-Palyaçosu" tiplemesine gönderme yaparak, Halk Düşmanları adlı filminin tanıtımı için gittiği ingilterede, "Karayip Korsanları" film serisinin kült figürü Kaptan Jack Sparrowun kostümünü giyerek Londra'da bulunan Great Ormond Street Hastanesi'nin çalışanlarını ve hasta çocukları ziyaret edip, klinikte hasta çocuklarla uzun süre yakından ilgilendi. Depp, Böbrek yetmezliği sıkıntısı çeken kızı Lily-Rose Melody'nin, 2007 yılında başarılı bir şekilde tedavi edilmesinden dolayı Great Ormond Street Hastanesi'ne 1 milyon Euro bağışta bulunmuştu.
