Milli Mücadele'nin sonunu belirleyen Mudanya Mütarekesi görüşmelerinde (3 Ekim-11 Ekim 1922) Türk tarafını temsil eden ismet Paşa, 26 Ekim 1922'de hariciye vekili oldu. Lozan görüşmelerinde murahhas heyetin başkanlığını yaptı; yeni devletin bağımsızlığını ve egemenliğini onaylayan, Sevr Antlaşması ve Mondros Mütarekesini geçersiz kılan Lozan Antlaşması'nı imzaladı.
ikinci dönem (1923-27) TBMM'de Malatya milletvekili olarak bulunan ismet Paşa, Fethi Bey'in (Okyar) kurduğu icra Vekilleri Heyeti'ne gene hariciye vekili olarak girdi. 23 Ağustos'ta Lozan Antlaşması'nın TBMM'de kabulü, siyasal-diplomatik başarılarının en önemlisi oldu.
29 Ekim 1923'te Cumhuriyet'in ilanı ile sonuçlanan süreçte, Mustafa Kemal'le yakın siyasal işbirliği içindeydi. ilk Cumhuriyet hükümetini kurdu (30 Ekim); aynı zamanda Halk Fırkası (sonradan Cumhuriyet Halk Partisi-CHP) genel başkan vekilliğini üstlendi. Böylece hükümet ve parti üzerinde otorite kurma olanağı elde etti. Muhalefet partisi olarak kurulan Terakkiperver Cumhuriyet Fırkası (TPCF) karşısında istediği yetkileri elde edemediği için 8 Kasım 1924'te başvekillikten istifa etti; 21 Kasım 1924'te yeni hükümeti Fethi Bey kurdu. Doğudaki Şeyh Said isyanı üzerine 3 Mart 1925'te ismet Paşa yeniden hükümeti kurmakla görevlendirildi. Ayaklanmanın bastırılmasında hükümet başkanı olarak önemli rol oynadı. Bu tarihten sonra, yeni devletin ve tek parti yönetiminin oluşumunda Mustafa Kemal ile birlikte en önemli siyasal kişilik olarak belirdi.
1934'te Soyadı Kanunu çıktığında Mustafa Kemal Atatürk'ün verdiği inönü soyadını alan ismet Paşa, 1924'ten 1937'ye değin başvekillik görevini aralıksız sürdürdü. Bu dönemde ülkedeki bütün önemli siyasal gelişmelere damgasını vurdu. Siyasal muhalefetin etkisizleştirilmesinde, Kemalist reformların ilanında ve uygulanmasında, iktisat politikasında devletçilik ilkesinin kabulünde ve uygulanmasında çok önemli rolü oldu.
inönü Eylül 1937'de Atatürk'le aralarındaki bazı görüş ayrılıkları yüzünden ve onun isteğiyle başvekillikten ayrıldı. CHP'nin genel başkan vekilliğinden de alındı. Görüş ayrılıkları büyük ölçüde inönü'nün devletçilik uygulamalarından doğmuştu. Atatürk devletçilik uygulamalarının inönü'nün düşündüğü biçimde genişletilmesinden yana değildi ve aynı görüşü paylaşan iktisat vekili Celal Bayar'ı inönü'ye karşı siyasal bir seçenek olarak görüyordu. inönü ikinci kez başvekillikten ayrılınca yerine Celal Bayar atandı. inönü bu dönemde yalnızca TBMM'de Malatya milletvekili olarak görev yaptı.
