Saruhanoğulları ve Osmanlıların ilişkileri dolaylı olarak Bizans imparatorluğu üzerinden başlamıştır. 1329 yılında III. Andronikosun Orhan Beye karşı yardım istemesi ile ilk olarak ilişkiler başlamıştır. Aydınoğulları, Saruhanoğulları ve Bizans imparatorluğu bir ittifak oluşturmuştur fakat Aydınoğulları ve Saruhanoğulları Osmanlı ile hiçbir olumsuz durum yaşamamıştır. Bunu göz önüne alırsak bu ittifak Latinlere karşı yapılmıştır. III. Andronikos öldükten sonra Bizans imparatorluğunda yaşanan taht mücadeleler esnasında Osmanlı ile Saruhanoğulları arasında bir başka dolaylı ilişki meydana gelmiştir. Kantakuzenos ile ittifakta bulunan Osmanlı Devletinin karşısında olup imparatoriçe Anna ile ittifak kurmuşlardır. Hatta Saruhan Beyin yerine alan oğlu ilyasın 6000 kişilik bir orduyu imparatoriçe Annanın yardımına gönderdiği bilinmektedir.
Bu bilgiler doğrultusunda Osmanlılar ile Saruhanoğullarının ilişkilerinin dostça olmadığını söyleyebiliriz. Osmanlılar ile Saruhanoğulları Beyliği sınır komşusu olmadığı için direkt olarak bir ilişkileri bulunmamıştır. Ta ki Osmanlılar Karası Beyliğini ilhak edene kadar. Ekonomisi Hristiyanlar üzerine yapılan deniz seferleri olan Saruhanoğulları, Karası Beyliğinin ilhakından sonra Osmanlılar ile sınır komşusu olmuş ve direkt ilişki kurmuşlardır. Bu gelişmelerden sonra Saruhanoğulları Osmanlılar dostluk kurmak ve I. Murad Döneminde Osmanlının egemenliğini ve üstünlüğünü kabul etmek zorunda kalmıştır. Bunun iki nedeni vardır: ilki iki beylik arasındaki ortak sınır, ikincisi ise izmirin Latinlerce işgal edilmesinden dolayı deniz ulaşımının düşmesine ve ekonomik kaynakların azalmasına yol açmasıdır. Görünüşte iki beylik arasında bir dostluk vardır fakat Saruhanoğulları tıpkı diğer Türk Beylikleri gibi Osmanlı Beyliğinin zorunlu vasallerine dönüşmüş ve öteki beylikler gibi Osmanlı isteklerine karşı çıkamamıştı.
Osmanlı Beyliğinin nüfuzu özellikle Kosova Savaşı (1389) döneminde hissediliyordu. Saruhanoğulları Beyliği kuvvetleri Osmanlılarla yan yana savaşa katıldı. Bu, Saruhanoğulları Beyliğinin Osmanlı egemenliğine geçişinin ilk ve en önemli evresini oluşturmaktadır. Doğrudan bir hâkimiyet olmasa da Osmanlıların üstünlüğünü tanımak söz konusuydu. Türklerin kesin bir zaferi ile neticelenen savaş sonunda, Sultan I. Murat şehit olurken yerine geçen oğlu Bayezid ise emirlerin kararıyla kardeşi Yakup Çelebiyi ordugâhta boğdurttu. Bu durum asker ve bazı emirler arasında hoşnutsuzluğa neden oldu. Bu fırsatı kaçırmak istemeyen Anadolu beylikleri de Karamanoğulları etrafında toplanarak, Osmanlı Devletine karşı bir ittifak meydana getirdiler. Saruhanoğlu Hızırşahta bu ittifak içerisinde yerini almış bulunuyordu.
Bu gelişmeler yaşanırken Saruhanoğulları Beyliğinin iç işleri karışıktı. ishakın oğulları Orhan ile Hızırşah arasında yaşanan mücadeleden beylik yıpranmıştı ve sonunda Hızırşah Manisaya egemen olmuştur. ilk başta Osmanlı karşıtı ittifakta bulunan Hızırşah, Yıldırım Bayezidin Batı Anadolu seferine çıkması ile karşı duramayacağını anlamış ve Bayezidi hürmetle karşılayarak tabiiyetini belirtmiş ve memleketini barış yolu ile Osmanlılara vermiştir. Fakat Karamanoğullarının oluşturduğu ittifaka Saruhanoğullarından Orhan katılmıştır. Bayezidde Orhan gibi ittifaka katılmayarak kendisine tabiiyetini arz eden Hızırşaha Demirci, Gördes, Adala, Kayacık ve Kemaliye taraflarından oluşan beyliğin doğu kısmını bırakmıştır.
Saruhanoğullarının Osmanlıya tabiiyetinden sonra Orhan Karamanoğullarına sığınmıştır fakat Karamanoğulları üzerine yapılan seferde Bursa veya iznike sürülmüştür. Buradan kaçarak bir takım beyler ile Candaroğlu isfendiyar Beye sığınmıştır. Osmanlının Candaroğlu üzerine sefere çıkması ile son çare olarak Timura sığınmıştır. 1402de gerçekleşen Ankara Savaşı sonucunda Anadoluyu eski sahiplerine dağıtan Timur, Saruhanoğulları Beyliğini de Orhan Beye verdi. Hâkimiyetini pekiştirmek isteyen Orhan Bey 1403 yılında sikke bastırmıştır. Fakat Timur Anadoludan çekildikten sonra, Denizli taraflarında hüküm sürmekte olan Hızırşah, tekrar gelerek beyliğe hâkim olmuştur.
Fetret devrinde Batı Anadolu seferine çıkan Çelebi Mehmet, kendisine karşı koyan müttefik kuvvetleri ağır yenilgiye uğratmıştır. Aydınoğlu Cüneyd Bey itaat ederek canını kurtarmıştır fakat Çelebi Mehmet itaat etmeyerek Manisaya kaçan Hızırşahın peşine düşmüş ve yakalayarak idam ettirmiştir. Hızırşahın ölümü ile Saruhanoğullarının Manisa kolu sona ermiştir fakat Demirci kolu devam etmiştir.
Demirci koluna Devlethanın oğlu Yakup Bey hükmetmiştir fakat Hızırşahın kardeşi olan Orhan, ağabeyinin ölümü üzerine buraya gelerek bağımsızlığını ilan etmiştir. Bu 1411 tarihli parasının bulunmasından anlaşılmaktadır. Fakat bu bağımsızlık uzun sürmemiş 1412 yılında Çelebi Mehmet Orhan Beyi bertaraf ederek bu bölgeyi tekrar itaat altına almıştır. Böylece Saruhanoğulları Beyliği tamamıyla Osmanlı idaresi altına girmiştir.
