Fallout 4, 2077'deki kaynakların bitmesinden doğan savaşta patlayan atom bombasından yaklaşık 200 yıl sonrasında geçiyor. Hikâye Boston ve New England'ın bazı yerlerinde geçiyor. Diğer oyunların aksine Fallout 4, bombanın düştüğü 23 Ekim 2077'de başlıyor. Karakter (oyuncunun seçimine göre kız ya da erkek) ailesiyle birlike Vault 111 diye adlandırılan sığınağa gider ve gizemli bir şekilde 200 yıl sonrasında Vault'un tek insanı olarak uyanıyor.[
