Umur Beyin ölümü üzerine Ulu Bey ağabeyi Hızır Bey olmuştur. Hızır Bey, Latinlere daha fazla karşı koyamamış ve ağır şartlar altında bir antlaşma imzalamak zorunda kalmıştır. 24 maddelik bu antlaşma Papa tarafından da onaylandı. Böylece, her bakımdan kısıtlanan beylik çöküş dönemine girmiştir. Beyliğin içine düştüğü bu zor şartlarda Hızır Bey merkezi Ayasuluğa taşıdı. Hızır Beyin ölüm tarihi belli değildir. Muhtemelen 1360 yılında vefat etmiş olmalıdır.
Hızır Bey ölünce yerine kardeşi isa Bey geçmiştir. isa Bey, döneminde gerçekleşen Kosova savaşında Saruhanoğulları Beyliği kuvvetleri ile birlikte orduda yer almıştır. Daha sonra Yıldırım Bayezidin Alaşehiri ele geçirmesi üzerine Osmanlı Sultanına tabiiyetini bildirdi ve beyliğin merkezini Ayasuluğdan Tireye taşıdı. Yıldırım Bayezid ile isa Beyin kızı Hafsa Sultan evlenmiştir (1390). Böylece Aydınoğulları Beyliğinin Osmanlı tarafından ilk ele geçirilişi gerçekleşmiştir. Aydınoğlu isa Bey muhtemelen Ankara Savaşı öncesi vefat etmiştir.
Aydın ili hemen hemen 12 yıl boyunca Osmanlı elinde kaldı. Ankara Savaşından sonra Timurun Anadoluyu sahiplerine geri vermesinden sonra diğer beylikler gibi yeniden canlandı. Timur kendisine itaat eden isa Beyin oğlu Musa Bey ve kardeşi Umur Beye beyliğin müşterek idaresini verdi. 1304te Musa Bey ölünce beyliğin başına II. Umur Bey geçti. Ancak Aydınoğlu Mehmet Beyin oğlu olan ibrahim Beyin oğlu Cüneyd Bey ona karşı saltanat mücadelesine kalkıştı. Dayısı Menteşeoğlu ilyas Beyin yardımıyla Ayasuluğu geri alarak beyliğine sahip olmaya çalışan Umur Bey vefat edince Cüneyd Bey Aydın Beyi oldu. Selçuka yerleşen Cüneyd Bey Osmanlıların saltanat mücadelelerine karıştı. Aydınoğulları Beyliğinin devamlılığını sağlamak ve beylik makamında kalmak için sürekli mücadele eden Cüneyd Bey, Çelebi Mehmede tabi olarak beyliğini elinde tutabildi. Bu uğurda yıllarca mücadele eden Cüneyd Bey, Sultan II. Murada itaat etmeyince hem kendinin hem de Aydınoğulları Beyliğinin sonunu hazırlayacak olan süreci başlatmış oldu. Sultan II. Murad bu asi Aydın Beyinin üzerine Anadolu Beylerbeyi Hamza Beyi sevk etti. Zor durumda kalan Cüneyd Bey Karamanoğullarından destek aramış fakat umduğunu bulamamıştır. Sığındığı ipsili Kalesinde kuşatılan Cüneyd Bey teslim olmak zorunda kalmıştır. Teslim olmasına rağmen ailesi ile idam edilmiştir. Böylece Aydınoğulları Beyliği tarih sahnesinden silinmiş ve beyliğin arazisi tamamen Osmanlı mülkü olmuştur.
