1908'de ikinci Meşrutiyetin ilanından sonra Hicaz valisi ve Mekke Şerifi olarak, Arabistan'a gönderildi. Arapların Osmanlı Devleti'nden ayrılmaları yönünde çalışmalar yapmaya başladı. Şerif Hüseyin, oğlu Abdullah aracılığı ile Mısır'da ki ingiliz yönetimi ile ilişki kurdu. 1915-16 yıllarında Arapların Osmanlı imparatorluğuna karşı ayaklanmaları durumunda ingilizlerin kendi krallığını tanımasını istedi. Oğullarından Faysal ise Suriye'de bulunan Osmanlı komutanı Cemal Paşa ile anlaşmaya çalıştı. 1916 ilkbaharında Cemal Paşa'nın Beyrut ve Şam'da devlete ihanetle suçladığı bazı Arap milliyetçilerini astırmasının ve Osmanlı birliklerinin Hicaz demiryolunu denetimi altına almasının ardından, Şerif Hüseyin krallığını ilan ederek, Haziran 1916'da Osmanlı Devletine karşı ayaklandı. Arap birlikleri Hicaz demiryoluna saldırılar düzenlemeye ve Osmanlı birliklerine kayıplar verdirmeye başladılar. Bir yandan ingilizlerle çarpışan Osmanlı ordusu, Hüseyin'in oğulları komutasındaki Arap birliklerine karşı da savaşmak zorunda kaldı. Birinci Dünya Savaşı'nın bitiminden sonra ihtilaf kuvvetleri, Ürdün'de kendilerine bağlı bir yönetim kurdular.
