Bir veterinerin oğlu olan Robert Knepper, Fremont, Ohio'da doğdu ve Toledo yakınlarında bir yer olan Maumee'de yetişti. O büyürken, annesi halk tiyatrosunun malzeme departmanında çalışıyordu ve Knepper da böylece oyunculuğa ilgi duymaya başladı. Yıllarca halk tiyatrosunda ve lise organizasyonlarında yer aldı. Daha sonra Northwestern Üniversitesi'nde oyunculuk eğitimi aldı. Şimdi, Güney California'da yaşamaktadır. Prison Break dizisinde T-Bag ve Heroes dizisinde Samuel karakteri olarak rol aldı. Stargate Universe adlı diziye ise ikinci sezonda dahil oldu.
