Mavi Kadife adlı sinema filminde canlandırdığı Jeffrey Beaumont, Showgirls adlı filmde Zack Carey, Dune adlı filmde Paul Atreides ve Oliver Stone'un yönettiği The Doors adlı sinema filmindeki Ray Manzarek rolleriyle tanınır. Birçok dizide de rol alan MacLachlan, ABC'de yayınlanan Umutsuz Evkadınları dizisinde canlandırdığı Orson Hodge, HBO'da yayınlanan Sex and the City'de Trey MacDougal ve ikiz Tepeler adlı dizideki Özel Ajan Dale Cooper rolleriyle tanınmaktadır.
