Vezirköprü'nün tarihi Hititlere (MÖ 2000 - MÖ 700) kadar uzanmaktadır. ilk şehir Hititler tarafından şimdiki ilçe merkezinin 2,5 km kadar uzağına kurulmuştur. Bu Vezirköprü'nün ilk kuruluşudur. Son yıllarda yapılan arkeolojik kazılarda Hititlerin kutsal kenti Nerik' in Vezirköprü'de olduğu düşünülmektedir. Oymaağaç mahallesinde ki höyükte yapılan kazılarda önemli tarihi eserlerin yanı sıra Karadeniz Bölgesinde ilk defa çivi yazısı ile yazılmış tablet parçaları ele geçirilmiştir. Ayrıca üzerinde kutsal kent Nerik ifadeli mühürler bulunan tabletler ele geçirilmiştir. Buda bu bölgenin önemini yükseltmektedir. Arkeologlar Nerik kentinin burdağa olduğundan kesin olarak emindirler ve bu amaçla özenle kazıları sürdürmektedirler. Bulunan tüm parçalar Samsun'da müzede sergilenmektedir.
MÖ 1200 yıllarında bu yöre Frigya hakimiyeti ve Paflagonya idaresine girmiştir. Daha sonra burası Büyük iskender tarafından ele geçirilmiştir.
Frigyalıların akınları ile yıkılan şehri ikinci kez Bizanslılar kurmuştur. O zaman ki adı Fezimon yahut Teakliodiopolis'dir. ilçede Bizanslılar döneminden kalma sutün ve sutün başlıkları bulunmuştur. O dönemde çevredeki en zengin kent olduğu bu gün görülen büyük bina harabelerinden anlaşılmaktadır.
Selçukluların Bizanslılara yaptığı savaşlarda Vezirköprü tekrar harabeye dönmüştür. Daha sonra Danişmentlilerin eline geçen ilçe Haçlı Seferleri nedeniyle inşa edilememiştir. Ancak Sultan Mesut 1160 yılında kasabaya Gadegara adıyla üçüncü kez yeniden kurmuştur.
Vezirköprü 1695 yıllarındaki Celali isyanları sırasında sık sık baskına uğramış ve kasaba yağmalanıp yıkılmıştır. Bu nedenle insanlar kalelere sığınma ihtiyacı duymuş Taşkale ve Toprakkale olmak üzere iki kale yapılmıştır. Şimdi bu kale yıkıntıları üzerinde kurulan mahalleler aynı adlarla anılmaktadır. Celali isyanlarından sonra Köprülü Mehmet Paşa ilçedeki yıkılmış yapıları tamir ettirmiş ve ayrıca yeni eserler de yaptırmıştır. iskelet olarak bu günkü durumu o zamandan kalmadır. idari bakımdan Sivas Beyler Beyliğine bağlı Amasya Mutassarrıflığı içinde olan Vezirköprü; 1925 yılına kadar Amasya'ya bağlı bir ilçe iken 1925 yılında Samsun iline bağlanmıştır. Mehmet Paşa Sadareti zamanında da ilçe Vezirköprüsü adını almıştır. ilçe, bugün daha kısaltılmış olarak Vezirköprü adı kullanılmaktadır.
Tarihi hamamları, kütüphanesi ve bozulmamış mimarisi ile güzide bir ilçemizdir.
Şehrin merkezinde bir çok sokak sit alanıdır. Bu sebeple mimarisi bozulmamıştır. Evleri Safranbolu, odunpazarı mimarisine benzer.
