Büyük Roma Yangını, 64 yılının 18 Haziran'ını 19 Haziran'a bağlayan gece patlak vermiştir. Yangın, Circus Maximus'un güneydoğu köşesinde çabuk tutuşan mallar satan dükkanlarda başlamıştır.
Yangının ne kadar büyük olduğu konusu hala tartışmalıdır. Yangının olduğu sıralarda henüz 9 yaşında olan tarihçi Tacitus'a göre, çabucak büyümüş ve beş gün boyunca sürmüştür. Yangın Roma'nın on dört bölgesinden dördünü tamamen, yedi tanesini ise kısmen küle çevirmiştir. Yangının olduğu zamanda yaşayan bir diğer tarihçi olan ve yangından bahsederek geçerken onun hakkında yazan Yaşlı Pliny'dir. Bu sırada yaşayan diğer tarihçiler Josephus, Dio Chrysostom, Plutarch ve Epictetus yangından bahsetmezler. Yangının boyutları hakkındaki bir diğer kaynak, Seneca'dan Paul'e giden taklit Hristiyan Mektubundaki ara değerleme de: "altı günde yüz otuz iki ev ve dört mahalle yandı ve yedinci gün durdu." diye bahsedilir. Bu kaynak, kentin yaklaşık yüzde onunun yandığını belirtir. Roma'da, yaklaşık 1,700 özel mülk ve 47,000 apartman bloğu vardır.
Suetonius ve Cassius Dio'un söylediklerine göre, şehir yanarken Nero sahne elbiseleri içerisinde "Sack of Ilium"'u söylemiştir. Her nedense, Tacitus yangın sırasında Nero'nun Antium'da olduğunu aktarır. Tacitus, Nero'nun şehir yanarken lir çalıp şarkı söylemesinin sadece bir söylenti olduğu söylenir. Popüler efsaneler Nero'nun Roma yanarken keman çaldığını söyler ancak bu bir Anakronizm'dir (tarih hatası) çünkü o çağda keman henüz icat edilmemiştir ve yaklaşık bin yıl daha da icat edilmeyecektir.
Tacitus'a göre, Nero yangını duyar duymaz kendi kasasından ödediği yardım çabalarını organize etmek için aceleyle Roma'ya geri döner. Yangının ardından, Nero evsizlere sığınak sağlamak için sarayını açar ve hayatta kalanların açlıktan ölmesini önlemek için gıda tedariğinin düzenli olmasını sağlar. Yangın sırasında, yeni bir şehir geliştirme planı yapmıştır. Yangından sonra evler birbirinden ayrılarak briketten inşaa edilir ve geniş yollar üzerinde cepheleri revaklarla süslenir. Nero aynı zamanda yangın nedeniyle açılan bir yerde Domus Aurea olarak bilinen bir saray kompleksi inşaa ettirir. Bu muhteşem saray 300 acre'lik (yaklaşık 1,214,056.926 m2) bir alana yayılmıştı ve imparator Nero'nun Colossus Neronis olarak bilinen 37 metre yüksekliğindeki bronz bir heykeli girişin hemen yanınan dikilmiştir. Yeniden yapılanma için gerekli paralar nedeniyle, imparatorluğun eyaletlerine vergiler salınır.
Yangına kimin ya da neyin neden olduğu belirsizdir. Tacitus'un dediğine göre Nero, Hristiyanları tutuklatmış ve mahkum ettirmiştir ancak bu insanların nefreti kundakçılık yapacak kadar fazla değildir." Hristiyanlar suçlarını itiraf etmişlerdi ancak bu itirafın işkenceyle alınmış yanlış bir itiraf olup olmadığı bilinmemektedir. Suetonius ve Cassius Dio, Nero'yu delice bir arzuyla şehri yok etmek isteyen bir kundakçı olarak tasvir ederler. Her halukârda, Antik Roma'da kazayla başlayan büyük yangınlar oldukça yaygındır. Gerçekte, Roma 69 yılında imparator Vitellius ve 80 yılında imparator Titus zamanında bir kez daha yanmıştır.
Tacitus'a göre halk bir günah keçisi aramıştır ve dedikodular Naro'yu sorumlu tutar. Suçlu olarak, Nero Hristiyanlar olarak bilinen bir tarikatı hedef gösterilir. Başkaları çarmıha gerilip yakılırken Hristiyanların köpeklere atılmasını emreder.
