Ergani ilçesi idari olarak Güneydoğu Anadolu Bölgesi'nde bulunur, ama coğrafi olarak Doğu Anadolu Bölgesi'nde yer almaktadır. Kuzeyinde Elazığ iline bağlı Maden ilçesi, doğusunda Diyarbakır ili ve Diyarbakır'a bağlı Dicle ilçesi, güneyinde Urfa'ya bağlı Siverek ilçesi, batısında Diyarbakır'a bağlı Çermik ve Çüngüş ilçeleriyle sınır komşusudur. Denizden yüksekliği 955 metredir.
