istanbul'da doğmuştur (1899). Servet-i Fünun dönemi şairlerinden ismail Safa'nın oğludur. Sivas'a sürgüne gönderilen babasının orada ölmesi üzerine iki yaşında yetim kalmış (1901), bu yüzden "Yetim-i Safa" adıyla anılmıştır. Babasız büyümenin acılarının yanısıra, sekiz dokuz yaşlarında yakalandığı bir kemik hastalığı dolayısıyla 17 yaşına kadar, bu hastalığın fiziksel ve ruhsal bunalımlarını yaşamıştır. Sonradan bu günlerini ünlü Dokuzuncu Hariciye Koğuşu adlı romanında dile getirmiştir.
Hastalık ve savaşın yol açtığı maddî sıkıntılar dolayısıyla öğrenimini sürdürememiş, o sıralar Maarif Nazırı olan Recaizade Ekrem Bey, bu görevinden ayrılınca onu Galatasaray Lisesi'nde okutma vaadini yerine getirememiş, Peyami safa da hayatını kazanmak ve annesine bakmak için Vefa idadisi'ndeki öğrenimini yarıda bırakmıştır. Keaton Matbaası'nda bir süre çalışan Peyami Safa, açılan sınavı kazanarak Posta - Telgraf Nezareti'ne girmiş, Birinci Dünya Savaşı'nın başlamasına kadar orada çalışmıştır (1914). Daha sonra Boğaziçi'ndeki Rehber-i ittihat Mektebi'nde öğretmenlik yapmaya başlamıştır. Dört yıl çalıştığı bu okulda, hem öğretmiş, hem de kendi çabasıyla Fransızcasını ilerletmiştir.
Daha sonra ağabeyi ilhami Safa'nın isteğine uyarak öğretmenlikten ayrılmış (1918) ve birlikte çıkardıkları 20. Asır adlı akşam gazetesinde "Asrın Hikâyeleri" başlığı altında yazdığı öykülerle gazetecilik yaşamına başlamıştır. imzasız yazdığı bu öykülerin tutulması üzerine adını kullanmaya başlayan Peyami Safa, daha sonra Son Telgraf gazetesinde yazmış (1921), oradan da Tasvir-i Efkâr'a geçmiştir. Daha sonra Cumhuriyet gazetesine geçmiş, 1940 yılına kadar bu gazetede fıkra ve makalelerinin yanısıra roman da tefrika etmiştir.
1960'lı yıllara kadar bir çok gazete ve dergide yazan Peyami Safa 27 Mayıs'tan sonra Son Havadis gazetesinde yazmaya başlamıştır (1961). Aynı yıl Erzurum'da yedek subaylığını yapmakta olan oğlu Merve'nin ölümü üzerine büyük bir sarsıntı geçiren Peyami Safa, iki üç ay sonra istanbul'da ölmüştür (15 Haziran 1961).
